The Binding of Isaac: Rebirth è tutto ciò che non era il precedente capitolo, più qualità grafica, più oggetti, più mostri, meno Flash.

Il gioco vanta una modalità storia completabile in circa 10-15 ore e una grande quantità di incarichi secondari che porta la durata a 30-50 ore totali.

Il gioco è molto divertente, e fa della varietà il suo punto di forza con 150 supereroi diversi da controllare.